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2006年8月13日～18日，第16届世界艾滋病大会在加拿大多伦多举行。大会不仅再次将全球的目光聚焦到艾滋病预防、治疗的各项方案和防治药物的研究进展上，更是以“立即行动，防治艾滋病”为主题强调了为HIV病毒携带者和易感人群提供治疗和预防措施的紧迫性。即将接任国际艾滋病协会(IAS)主席职务的卡恩博士如此阐述大会主题：“艾滋病可以预防，可是每天新增1万多感染者；艾滋病可以治疗，但是每年200万人为之丧命。别说了，行动吧！”。尽管世界艾滋病大会内容已经涵盖社会的方方面面——政治、经济、文化、宗教、道德、安全，学术交流已退居二线，但对于制药领域来说，艾滋病治疗药物的研究进展和开发方向仍然是关注的焦点。
一 抗艾滋病药物研发线概况
虽然人类在与艾滋病的对抗中尚未真正获胜，艾滋病患者尚无法得到彻底治愈，但医药研发力量无论是在对HIV病毒的研究上还是对新型抗艾滋病药物的开发上都获得了快速进展和突破。事实上，自1987年美国FDA批准齐多夫定(AZT)为首个抗艾滋病药物以来的不到20年间，在全球范围内已经有28个抗HIV病毒药物(见表1)获准用于艾滋病的治疗，当前处于中后期研发线上的抗HIV病毒药物更是有43个之多(见表2)，其中不乏对新型作用途径的尝试者。当然，不可否认，当前开发相对较成功也较集中的还是RNA控制的DNA聚合酶抑制剂，其中包括占多数的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和少数的核苷酸类逆转录酶抑制剂与非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，而HIV蛋白酶抑制剂则在成为后起之秀。
表1 全球已获准上市的抗HIV病毒药物
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中文(英文)通用名
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研发商
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作用机制
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司他夫定(stavudine)
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百时美施贵宝
(Bristol-Myers Squibb)
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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硫酸阿巴卡韦(abacavir sulfate)
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葛兰素史克
(GlaxoSmithKline)
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦
(lamivudine+zidovudine+abacavir)
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葛兰素史克
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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奈韦拉平(nevirapine)
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勃林格殷格翰
(Boehringer Ingelheim)
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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拉米夫定(lamivudine)
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Shire
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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恩曲他滨(emtricitabine)
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Gilead
Sciences
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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替诺福韦酯
(tenofovir disoproxil fumarate)
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Gilead
Sciences
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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地拉夫定(delavirdine)
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辉瑞(Pfizer)
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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拉米夫定+齐多夫定
(lamivudine+zidovudine)
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Shire
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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去羟肌苷(didanosine)
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NIH
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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去羟肌苷，一日1次制剂
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百时美施贵宝
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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齐多夫定(zidovudine)
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葛兰素史克
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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扎西他滨(zalcitabine)
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NIH
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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依发韦伦(efavirenz)
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默克(Merck & Co)
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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恩曲他滨+替诺福韦酯
(emtricitabine+tenofovir DF)
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Gilead
Sciences
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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阿巴卡韦+拉米夫定
(abacavir+lamivudine, GSK)
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3M制药
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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硫酸茚地那韦(indinavir sulfate)
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默克
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HIV蛋白酶抑制剂
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替拉那韦(tipranavir)
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勃林格殷格翰
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HIV蛋白酶抑制剂
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甲磺酸奈非那韦
(nelfinavir mesylate)
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辉瑞
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HIV蛋白酶抑制剂
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洛匹那韦+利托那韦(lopinavir+ritonavir)
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雅培(Abbott)
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HIV蛋白酶抑制剂
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安普那韦(amprenavir)
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Vertex Pharmaceuticals
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HIV蛋白酶抑制剂
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利托那韦(ritonavir)
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雅培
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HIV蛋白酶抑制剂
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沙奎那韦(saquinavir)
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罗氏
(Hoffmann-La Roche)
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HIV蛋白酶抑制剂
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fosamprenavir calcium
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葛兰素史克
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HIV蛋白酶抑制剂
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利托那韦软凝胶(ritonavir, soft gel)
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雅培
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HIV蛋白酶抑制剂
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恩夫韦地(enfuvirtide)
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Trimeris
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GP41拮抗剂(融合抑制剂)
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依发韦仑+恩曲他滨+替诺福韦酯
(efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate，商品名Atripla)
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Gilead
Sciences
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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darunavir(商品名Prezista)
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强生(Johnson & Johnson)
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HIV蛋白酶抑制剂
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数据来源：Pharmaprojects(2006年6月16日更新，Atripla和Prezista除外)
表2 全球在研的抗HIV病毒药物
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产品名称
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研发商
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作用机制
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研发阶段
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etravirine
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强生
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅲ期
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maraviroc
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辉瑞
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CCR5抑制剂
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Ⅲ期
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干扰素
(interferon, Hemispherx)
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Hemispherx Biopharma
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干扰素aN3激动剂
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Ⅲ期
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carrageenan, PC
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Non-industrial source
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未知
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Ⅲ期
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MK-518
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默克(Merck & Co)
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HIV整合酶抑制剂
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Ⅲ期
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PRO-2000
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Indevus
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GP120env拮抗剂
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Ⅲ期
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glyminox gel
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Cellegy Pharmaceuticals
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未知
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Ⅲ期
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Ushercell
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Polydex
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无适用描述
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Ⅲ期
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Nar-DG-35 Prodrug
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Narhex Life Sciences
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HIV蛋白酶抑制剂
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Ⅱ期
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dapivirine
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强生
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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TNX-355
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Tanox
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CD4拮抗剂
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Ⅱ期
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Ampligen
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Hemispherx Biopharma
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核糖核酸酶刺激剂
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Ⅱ期
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JTK-303
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Tobacco
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HIV整合酶抑制剂
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Ⅱ期
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rilpivirine
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强生
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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GW-695634
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葛兰素史克
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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fozivudine tidoxil
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Heidelberg
Pharma
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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c-1605
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默克(Merck & Co)
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未知
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Ⅱ期
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dexelvucitabine
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Pharmasset
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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MIV-210
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Medivir
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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(+)-calanolide A
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Advanced Life Sciences
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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T-1249
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Trimeris
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GP41拮抗剂
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Ⅱ期
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GEM-92
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Idera Pharmaceuticals
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HIV gag抑制剂
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Ⅱ期
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tenofovir
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Gilead
Sciences
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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VRX-496
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VIRxSYS
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GP120env拮抗剂
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Ⅱ期
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RPI-78M
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Nutra Pharma
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乙酰胆碱拮抗剂
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Ⅱ期
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PA-457
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Panacos
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HIV gag抑制剂
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Ⅱ期
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米非司酮
(mifepristone, VGX)
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VGX Pharmaceuticals
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脂皮质素合成拮抗剂
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Ⅱ期
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brecanavir
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Vertex Pharmaceuticals
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HIV蛋白酶抑制剂
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Ⅱ期
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BlockAide/CR
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Adventrx
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GP120env拮抗剂
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Ⅱ期
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HGTV-43
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Enzo Biochem
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反式激活因子转录蛋白抑制剂
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Ⅱ期
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semapimod
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Cytokine PharmaSciences
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P38激酶抑制剂
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Ⅱ期
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AVR-118
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Advanced Viral Research
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CCR5抑制剂
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Ⅱ期
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BI-201
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BioInvent
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反式激活因子转录蛋白抑制剂
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Ⅱ期
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anti-HIV MAbs, Polymun
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Polymun
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免疫刺激剂
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Ⅱ期
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AMD-070
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AnorMED
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CXCR4抑制剂
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Ⅱ期
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Anticort
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Samaritan Pharmaceuticals
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脂皮质素合成拮抗剂
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Ⅱ期
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amdoxovir
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RFS Pharma
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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FTC, racemic, Pharmasset
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Pharmasset
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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HDP-99.0003
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Heidelberg
Pharma
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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SPD-754
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Shire
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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vicriviroc maleate
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先灵葆雅
(Schering-Plough)
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CCR5抑制剂
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Ⅱ期
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capravirine
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盐野义(Shionogi)
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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elvucitabine
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Vion Pharmaceuticals
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RNA定向DNA聚合酶抑制剂
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Ⅱ期
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数据来源：Pharmaprojects(2006年6月16日更新)
二 大会关注的药物研究进展
今年夏季，美国FDA连续批准了2个抗艾滋病药物，这无疑是令医疗界振奋的消息。其中一个是Gilead Sciences公司、默克公司(Merck & Co)和百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)联合开发的一日1次抗艾滋病复方片剂依发韦仑+恩曲他滨+替诺福韦酯(efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate，Sustiva + Emtriva +Viread，商品名为Atripla，今年7月FDA批准其单用或与其他抗逆转录酶药物联合应用治疗艾滋病)，另一个是强生公司的抗HIV蛋白酶抑制剂darunavir(Prezista，今年6月FDA批准其用于使用现有药物未见疗效的HIV感染者)。毫无疑问，这2个产品的研究资料必然成为本次艾滋病大会学术交流中备受关注的话题。
1 Atripla
会上，艾滋病临床研究组(AIDS Clinical Trials Group，ACTG)带来了一份来自一项随机临床研究的资料，该研究虽然没有使用Atripla，但对认识Atripla在艾滋病初治患者中的地位具有重要意义。研究认为，Atripla的药物组成更适合用于初治患者的治疗，部分原因在于研究掌握的大量资料来自于接受早期治疗的患者。ACTG的研究对两种美国健康及人类事业部(DHHS)推荐的疗法进行了对比，这两种疗法包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)类药物与非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)类药物依发韦仑或HIV蛋白酶抑制剂类药物雅培公司的洛匹那韦+利托那韦(lopinavir + ritonavir，克力芝，Kaletra)联合用药。
依发韦仑可以与3种不同的核苷类复方制剂中的任意一种连用，而根据研究人员掌握的资料，核苷类药物至少在治疗成功的患者中大同小异，由于Atripla属于依发韦仑与核苷类(包括核苷酸类)药物的复方制剂，ACTG的研究结果就自然为解答“Atripla适用于哪类艾滋病患者？”这一问题提供了重要信息。
在ACTG的研究中，治疗2年后，依发韦仑与2种核苷类药物联合治疗组患者的病毒学应答率优于洛匹那韦+利托那韦复方与2种核苷类药物联合治疗组，而且前者在耐受性和持久的病毒学效果方面均胜过后者。
那么到底哪类艾滋病患者适合使用依发韦仑与2种核苷类药物联合治疗(如Atripla)呢？似乎这种联合疗法对任何艾滋病患者都是安全、合理的治疗选择。那么哪类患者不适用这种疗法呢？我们知道，鉴于安全性问题，依发韦仑仍然未能被推荐用于妊娠期妇女。而替诺福韦在某些情况下也不适合使用，如某些严重肾功能障碍患者不应使用替诺福韦。
所以研究人员在本次艾滋病大会上表示，应鼓励医师对患者使用依发韦仑与2种核苷类药物联合用药的疗法，因为已经有来自多年研究的确切资料证明对于初治患者，这种疗法不仅效果较好而且不易产生耐药性。
有关研究人员还在本次大会上发表了关于Atripla及其各组分分成独立制剂用药的药代动力学资料。Atripla的药代动力学特性使其能在保证安全性和疗效的同时只须一日1片用药，这种治疗上的便利对患者获得成功治疗具有相当重要的意义。研究人员指出，多年来，困扰医生的问题并不仅仅是药物在病毒学上的成功治疗或是药物的安全性问题，而且还包括简化用药方案的问题。例如，需要一次用药3片(种)的患者，如果外出时少带了1片或1种，就无法严格按照治疗方案进行治疗，这必将影响到治疗的成功性。因此，Atripla将会受到临床医师的欢迎。
2 Prezista
与较适用于初治患者的Atripla不同，作为FDA近期批准的蛋白酶抑制剂类抗HIV药的Prezista则获准用于经现有药物治疗(尤其是经现有蛋白酶抑制剂治疗)未获成功的患者。
Prezista主要针对HIV耐药性开发，那些经现有蛋白酶抑制剂类药物治疗未见效的患者对本品的需求最为强烈。本品使用时须与另一种抗艾滋病药物利托那韦(ritonavir，Norvir)联合使用，利托那韦可减慢本品在患者体内的降解，有利于提高疗效。
先前发表的2项为期6个月的临床研究中，在原“鸡尾酒”疗法中加入本品和利托那韦的艾滋病患者有70%疗效得到提高，而仅增加利托那韦的艾滋病患者仅21%疗效得到改善。在另一项研究中，对其他药物耐药的艾滋病患者在接受恩夫韦地(enfuvirtide，Fuzeon)＋本品＋利托那韦联合治疗后，有2/3的患者体内病毒载量降至检测限以下。
而本次大会上研究人员发表的本品为期48周的更新研究资料则在抑制病毒持久性方面鼓舞人心。研究资料表明，在经蛋白酶抑制剂治疗而未获成功的患者中，本品在重新控制病情方面优于任何现有的其他蛋白酶抑制剂。研究中，患者接受本品治疗24周的应答情况可以持续至第48周；治疗48周时病毒载量低于50copies/ml的患者比例基本与治疗24周时持平。这为临床医师提供了本品更长期的成功治疗数据。
3 整合酶抑制剂
整合酶是HIV病毒将其遗传物质整合入人类染色体并随后进行自我复制所必需的酶，已经成为继转录酶、蛋白酶、融合酶之后又一个新靶点。美国默克公司给本次大会带来的关于整合酶抑制剂的研究信息也引起了业内的浓厚兴趣，成为本次大会学术交流中的亮点之一。
默克此次发表的研究为一项关于其整合酶抑制剂MK-518(处于Ⅲ期临床研究阶段)4种不同剂量的随机临床研究。该研究虽然规模较小，但结果令人振奋。
研究中，MK-518组患者先接受整合酶抑制剂MK-518治疗2周，然后加入核苷类药物的治疗；而与之对照的患者则接受标准疗法——依发韦仑与2种核苷类药物联合治疗，治疗时间为24周。
研究结果显示，较之依发韦仑与核苷类药物的联合疗法，整合酶抑制剂与核苷类药物的联合疗法能更快速地将病毒抑制至50copies/ml以下，这是整合酶抑制剂给与会者留下深刻印象的一个方面。
此外，在治疗24周后，在整合酶抑制剂治疗组，有90%的患者获得病毒载量低于50copies/ml的效果，均有希望获得高水平的成功治疗。
仅上述2点，就使默克的这种整合酶抑制剂格外醒目。加上24周后的研究结果还显示，该整合酶抑制剂所引起的不良反应非常少，在这方面几乎所有现行抗HIV药都无法与之媲美。所以，不难理解默克的这项小型研究会成为与会者关注的焦点之一，整合酶抑制剂会如此吸引眼球。
4 CCR5抑制剂
在HIV-1病毒感染机体的过程中，趋化因子受体起着不可缺少的作用。众所周知，CD4分子是HIV-1病毒的主要受体，但表达人CD4分子的小鼠细胞并不感染HIV-1病毒，说明在HIV-1感染过程中，除CD4分子外，还需要其它分子的协同作用。研究发现，CCR5和CXCR4等趋化因子受体可作为HIV-1病毒的共受体。CCR5抑制剂就是靶向CXCR4和CCR5这2个HIV病毒共受体的双重抑制剂，从而阻断HIV病毒对细胞的感染过程。
在本次大会上，有关研究人员公布了2个在研CCR5抑制剂的研究进展资料。这2个在研药物分别是辉瑞公司的现处于Ⅲ期临床研究阶段的maraviroc和先灵葆雅公司(Schering-Plough)的处于Ⅱ期临床研究阶段的vicriviroc。
关于maraviroc的研究在双嗜性HIV病毒(既能以CCR5又能以CXCR4为共受体的HIV病毒)感染的患者中进行。从研究的某些资料来看，maraviroc治疗24周获得的应答率估计微乎其微，即使将其与一种基础疗法连用(考虑到感染患者的HIV病毒可能通过其他共受体进行感染)，效果也不甚理想。所以，就治疗效果这一点而言，此次会议上发表的这项研究是一次收效甚微的投入。
但该研究结果为我们提供了另外一条重要研究线索，那就是maraviroc的安全性。患者接受本品治疗后，体内以CCR5为共受体的嗜巨噬细胞病毒被抑制，但以CXCR4为共受体的嗜T淋巴细胞病毒增加量微小，而且与安慰剂相比，本品治疗可显著提高CD4细胞计数。对于CCR5抑制剂的研究，研究人员担心的是，对存在嗜T淋巴细胞病毒感染而在基线时又未被检出的患者，CCR5抑制剂的治疗会不会导致嗜T淋巴细胞病毒危害性增强。本品的研究结果似乎可以减少研究者对这一问题的顾虑，因为患者在本品治疗24周后未观察到这种不良后果。
而在相对maraviroc处于较前期开发阶段的vicriviroc，研究人员则看到了较前者积极的结果。仅受以CCR5为共受体的嗜巨噬细胞HIV病毒感染的患者在接受CCR5抑制剂vicriviroc治疗24周后，获得了令人鼓舞的结果。vicriviroc至少可以使患者体内病毒载量下降1.5 log copies/ml，而且接受含vicriviroc及利托那韦的优化治疗方案治疗的患者中，有1/3获得病毒学抑制。研究结果很明确，含有本品的治疗方案显著优于不含本品者。无疑，本品的研究前景将更被看好。
几个月前，关于本品此项研究的消息称，本品存在安全性问题，研究中观察到一些出现恶性肿瘤的病例。而此次公布的最新资料显示，的确有一些受试者出现恶性肿瘤，但没有出现一批人出现某一种特定类型的恶性肿瘤。例如，出现的肿瘤有霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，还有1例患者患的是胃腺癌。此外，在对照组也有2例患者出现鳞状细胞癌，这表明至少当前在受试者中观察到的这些肿瘤病例不能证明CCR5抑制剂会增加恶性肿瘤风险。所以，基于研究人员迄今为止观察到的资料，本品尚无安全性问题困扰，这使得其开发前景更加乐观。
当然，maraviroc和vicriviroc这2个产品及CCR5抑制剂将会如何表现，能否成为艾滋病患者治疗的新选择，将期待更多的研究结果。
有关专家指出，虽然市场上的抗HIV/AIDS药物已不在少数，但由于病毒变异迅速，HIV耐药性问题正逐渐突显，现有药物将逐渐失效，因此这一治疗领域对新疗法的期待依然非常迫切，我们期待这些尝试新作用途径的研究能够频传捷报。
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国际免费电话：