美国抗血栓用药PLAVIX

药品类别：抗血栓用药
品名：PLAVIX Tablets 75mg  保栓通锭75毫克 
成分：每粒含Clopidogrel 75mg 
适应症：降低近期发生中风、心肌梗塞或周边动脉血管疾病的粥状动脉硬化病人之粥状动脉硬化事件 (如：心肌梗塞、中风或其他因血管病变引起的死亡)的发生。
用法用量：本药须由医师处方使用。成人：Clopidogrel的建议剂量为每天75mg，一天一次。对于老年人、肾功能不良和轻度到中度肝功能不良的患者，不需调整剂量(请参考"警语及注意事项"和"药动学特性"栏)。儿童和青少年：对于18岁以下的儿童和青少年，使用本药之疗效及安全性尚未确立。使用方式：一天一次，可和食物同时服用或分开服用
禁忌
• 对药品本身或其他非活性成份过敏者
• 正在出血的患者如消化性溃疡或颅内出血的患者。
警语
和其他抗血小板制剂一样，Clopidogrel应小心使用于可能有出血危险的病人(如：创伤、手术或其他病理状况的病人)。若病人选择手术治疗并且不希望在手术期间有抗血小板作用者，应于手术前7天停止使用Clopidogrel。
Clopidogrel会延长出血时间，应小心使用于罹患可能并发流血病变的病人(特别是胃肠道和眼内出血的病人)。
服用Clopidogrel的病人应被告知当受伤时，伤口止血所需要的时间可能会比平常更长一些，若发现任何不正常出血状况时，应立即看医生。在进行任何手术或服用药品前，病人应告知医师或牙医师目前有服用Clopidogrel。
Clopidogrel使用于严重肾功能不良患者之经验有限，应小心使用于此病人群。
Clopidogrel使用于可能有出血体质的严重肝功能不良患者之经验有限，应小心使用于此病人群。
Clopidogrel和warfarin并用之疗效及安全性尚未确立，由于并用时可能会增加出血的危险性，并用时应特别小心。
已服用Clopidogrel的病患应小心使用会诱导流血病变的药物(如acetylsalicylic acid和其他的非固醇类抗炎止痛剂NSAIDs)。
药品交互作用：
Acetylsalicylic acid：acetylsalicylic acid并不会改变Clopidogrel的抑制血小板凝集作用，但Clopidogrel会加强acetylsalicylic acid对collagen-induced血小板凝集的抑制效应。然而，服用acetylsalicylic acid 500mg一天两次，不会显著增加Clopidogrel引起的出血时间延长。长期并用acetylsalicylic acid和Clopidogrel的安全性尚未确立(请参考"警语及注意事项"栏)。
Heparin：在一健康志愿受试者的研究显示，Clopidogrel不会改变heparin的凝血效应，亦不需改变heparin的剂量。Clopidogrel和heparin并用亦不会影响Clopidogrel的抑制血小板凝集作用。然而，此并用的安全性尚未确立，并用时应小心。
Thrombolytics：并用Clopidogrel、rt-PA和heparin于最近发生心肌梗塞病人的安全性评估结果显示其出血的发生率和并用acetylsalicylic acid、rt-PA和heparin近似。
Warfarin：Clopidogrel和warfarin并用的安全性尚未确立，因此并用此两种药物时应小心(请参考"警语及注意事项"栏)。
NSAIDs：健康志愿受试者并用naproxen和Clopidogrel会引起隐性胃肠道出血。然而，是否所有的NSAIDs和Clopidogrel并用时均会增加胃肠道出血的危险，尚需进一步的药品交互作用试验证实。NSAIDs和Clopidogrel并用时仍应小心(请参考"警语及注意事项"栏)。
其他并用治疗：为了研究Clopidogrel和其他并用药物的药效和药动学交互作用，已进行了数个相关的临床研究。Clopidogrel和atenolol，nifedipine或atenolol加上nifedipine并用时并无明显的临床药效学交互作用；Clopidogrel的药效活性亦不会因并用phenobarbital，cimetidine或estrogen而明显受影响。
digoxin或theophylline的药动学特性不会因并用Clopidogrel而改变。
研究人体肝脏酵素的试验显示，Clopidogrel会抑制Cytochrome P450(2C9)酵素的活性，因此Clopidogrel可能会使经由Cytochrome P450(2C9)酵素代谢的药物，如phenytoin、tolbutamide、torsemide、tamoxifen、fluvastatin和许多NSAIDs等之血浆浓度增高，CAPRIE试验显示phenytoin及tolbutamide和Clopidogrel并用可能是安全的。
除了上述的药品交互作用试验之外，进入CAPRIE试验的病人亦并用许多药物包括利尿剂，beta阻断剂，ACE抑制剂，钙离子拮抗剂，降胆固醇药，冠状血管松弛剂，抗糖尿病药，抗癫痫药和荷尔蒙补充治疗药。Clopidogrel和上列药物并用时在临床上并无明显的不良交互作用。

怀孕和授哺
怀孕
Plavix属于B级的怀孕用药类别。
在大鼠和免子的生殖试验，最高剂量分别为500mg/kg/day和300mg/kg/day，并无任何因使用Clopidogrel而引起生殖力降低或胎毒性的现象发生。然而，尚未有针对孕妇的对照试验研究。由于动物的生殖试验结果并不能完全预测人类的反应，除非依据医师判断使用Clopidogrel是必要的，否则孕妇不应使用Clopidogrel。

授乳妇
大鼠试验显示Clopidogrel和其代谢物会经由乳汁排泄(请参考"临床前安全性资料"栏)，此药是否会经由人类的乳汁排泄则不详。由于许多药物均会经由乳汁排泄且可能会对婴儿造成严重的不良反应，授乳妇应衡量Clopidogrel之治疗重要性来决定停药或停止授乳。

开车及操作机械能力
服用Clopidogrel后并未观察到病人对开车及操作机械能力有任何影响。

不良反应
已有超过11,300的病人使用Clopidogrel来评估其安全性，包括治疗超过一年以上的7000位病人，Clopidogrel的整体耐受性和acetylsalicylic acid类似，且不受年龄、性别和种族的影响。由CAPRIE临床试验所观察到的不良反应如下：
出血：Clopidogrel组和ASA组的总出血发生率相同(9.3%)，严重出血病例的发生率在Clopidogrel组和ASA组分别为1.4%和1.6%。服用Clopidogrel的病人其胃肠出血的发生率为2.0%；服用ASA的病人其发生率为2.7%。胃肠出血除外的其他出血总发生率，在Clopidogrel组为7.3%，高于ASA组的6.5%；然而，两组病人的严重出血事件发生率类似(0.6% v.s. 0.4%)；最常被报告的出血事件为紫瘢/瘀血和鼻出血(epistaxis)，其他较少被报告的出血事件为血肿、血尿和眼睛出血(主要是结膜部位出血)。
颅内出血的机率，服用Clopidogrel病人为0.4%，服用ASA病人为0.5%。
血液学方面异常：严重的嗜中性白血球缺乏症(<0.450G/L)共发生在4个服用Clopidogrel和2个服用ASA的病人身上。9599位使用Clopidogrel的病人中，有2位病人的嗜中性白血球之计数为零，9586位使用ASA病人中无任何病人其嗜中性白血球之计数为零。虽然服用Clopidogrel导致骨髓毒性(myelotoxicity)的危险极低，但若病人服用Clopidogrel有发烧或其他感染症状时，骨髓毒性的可能性应列入考量。
在Clopidogrel治疗下有一个再生性不良贫血(aplastic anaemia)的病例被报告。
严重的thrombocytopaenia(<80G/L)的发生率在Clopidogrel组和ASA组分别为0.2%和0.1%，曾有极少数血小板计数低于30 G/L的病例被报告过。
胃肠方面异常：整体而言，服用Clopidogrel病人发生胃肠道的不良反应(如：腹痛、消化不良、胃炎和便秘)的发生率为27.1%，明显低于服用ASA的病人(29.8%)。
常见的胃肠不良反应为腹痛、消化不良、腹泻和恶心，其他较少见的胃肠不良反应为便秘和呕吐。
消化性溃疡、胃溃疡或十二指肠溃疡的发生率，Clopidogrel组为0.7%，ASA组为1.2%。腹泻发生在Clopidogrel组的病人(4.5%)，明显高于ASA组的病人(3.4%)。严重腹泻在两组病人的发生率类似(0.2% v.s. 0.1%)。
皮肤及指甲毛发等附属物(appendage)异常：皮肤及指甲毛发等附属物(appendage)异常的总发生率，在Clopidogrel组为15.8%，明显高于ASA组的病人(13.1%)。然而，严重的不良反应在两组病人的发生率类似(Clopidogrel=0.7%；ASA=0.5%)。
在Clopidogrel治疗组产生红疹的病人(4.2%)比ASA组多(3.5%)，发生搔痒的病人在Clopidogrel组(3.3%)比ASA组多(1.6%)。
中枢和周边神经系统异常：Clopidogrel组的中枢和周边神经系统异常的总发生率为22.3%，明显低于ASA组(23.8%)，常被报告的不良反应为头痛、眩晕和感觉异常(Paraesthesia)。
肝胆方面异常：肝胆方面异常的总发生率在两组类似，在Clopidogrel组为3.5%，ASA组为3.4%；常见者为肝脏酵素升高、胆红质血症。
上市后的临床经验显示其安全性和临床试验之结果类似。
- 有过敏的病例被报告，主要为皮肤反应(maculopapular或erythematous rash, urticaria…)和/或搔痒。极少数支气管痉挛、血管水肿或过敏反应的病例亦曾被报告过。
- 上市后的临床经验显示，有极少数血栓性血小板减少性紫斑症的病例被报告，约占使用Clopidogrel病人的二十万分之一。
过量
有一个过量的病例曾被报告过：一个34岁的妇女一次服用1050mg 的Clopidogrel (相当于14颗75mg锭剂)，无任何不良反应发生，亦未采取任何治疗，妇女自行康复。
在健康自愿受试者一次服用600mg的Clopidogrel (相当于8颗75mg的锭剂)，出血时间约延长为原来的1.7倍，此结果和每日服用75mgClopidogrel者类似。
目前并未发现Clopidogrel 的解毒剂，若需要立即校正过长的出血时间，血小板输血可能可以校正Clopidogrel的作用。

药理性质
Clopidogrel为一强而专一的血小板凝集抑制剂。血小板在粥状动脉硬化和血栓疾病的病理学上扮演重要之角色，长期使用抗血小板药物对于粥状动脉硬化和有粥状动脉栓塞病史的病人，可降低中风、心肌梗塞或其他因血管病变引起的死亡的发生率。
Clopidogrel的作用为选择性的抑制血小板上ADP受体与ADP之结合，如此便会抑制经由ADP媒介的GPIIb/IIIa复合体的活化作用，进而抑制血小板凝集。Clopidogrel须先经过生体转换才可产生抑制血小板凝集的作用。除了ADP之外，对于其他可活化血小板的ADP拟似剂，Clopidogrel亦有抑制血小板凝集的作用。Clopidogrel的作用主要是改变血小板上的ADP受体，此作用是不可逆的，因此，凡接触到Clopidogrel的血小板，在体内的寿命期间均会受到影响。
口服单一剂量的Clopidogrel，2小时后可观察到与剂量相关的血小板凝集抑制作用。多次剂量投药，每日给予75mg的Clopidogrel，在用药的第一天即有抑制ADP引起的血小板凝集作用，约在第3天到第7天之间其抑制作用达稳定状态。在稳定状态下，每日75mg剂量的抑制程度约介于40%至60%之间。血小板凝集和出血时间在停药后会逐渐恢复正常，通常约需5天的时间。
CAPRIE试验评估clopidogrel和acetylsalicylic acid对于预防血管缺血事件的疗效及安全性，此试验研究19185位粥状动脉硬化和有粥状动脉栓塞病史的中风、心肌梗塞或有周边动脉疾病的病人，病人以随机分配方式分成两组，一组每天服用75mg的clopidogrel，另一组每天服用325mg的acetylsalicylic acid，追踪1~3年。
和acetylsalicylic acid比较，Clopidogrel明显降低新的血管缺血事件的发生率(心肌梗塞、中风或其他因血管病变引起的死亡之总合)：clopidogrel组共发生939个血管缺血事件，acetylsalicylic acid组共发生1020个血管缺血事件，对所有参与本试验病人分析(intention to treat analysis)，clopidogrel组的相对危险性比acetylsalicylic acid组降低8.7%(p=0.045)，对所有完成本试验病人分析(on-treatment analysis)，clopidogrel组的相对危险性比acetylsalicylic acid组降低9.4%(p=0.046)。
当分别考量心肌梗塞、中风或其他因血管病变引起的死亡时，服用clopidogrel的病人发生上述血管缺血事件亦有降低的趋势，降低最多者为致命性或非致命性的心肌梗塞(相对危险性降低：19.2%。
药动学特性
多次剂量给予口服的Clopidogrel 75mg，Clopidogrel会被迅速吸收。然而，在服药2小时后，无血小板抑制作用的原药物(parent compound)之血浆浓度极低，通常低于可定量的极限(0.00025mg/L)。根据经由尿液排泄的代谢产物计算，至少有50%的Clopidogrel被吸收。
Clopidogrel在肝脏进行广泛的代谢，其出现在体循环中的主要代谢产物为carboxylic acid的衍生物，此代谢产物并无不具有活性，约占血浆中药物的85%。此主要代谢产物的最高血中浓度约在服药后一小时出现(口服75mg的clopidogrel，最高血中浓度约为3mg/L)。
Clopidogrel为一prodrug。其活性代谢产物为一thiol衍生物，是经由氧化clopidogrel形成2-oxo-clopidogrel之后水解。Clopidogrel主要是经由cytochrome P450 isoenzymes 2B6和3A4氧化，少数经由cytochrome P450 isoenzymes 1A1、1A2和2C19氧化。此活性thiol代谢产物已在体外被分离出来，会迅速且不可逆的与血小板结合，来抑制血小板凝集。此活性代谢产物在血浆中尚未能被侦测到。
在Clopidogrel给药剂量范围50到150mg之间其主要循环于血液中的代谢产物之药动学呈线性(血浆浓度和剂量成比例)。
Clopidogrel和其主要循环于血液中的代谢产物在体外与人体血浆蛋白的结合为可逆性的，其结合率分别为98%和94%。在体外浓度极广的范围内，其与人体血浆蛋白的结合为非饱和性的。
人类口服14C标记的Clopidogrel，在服药120小时后，约有50%经由尿液排除，约46%经由粪便排除。单一剂量或多次剂量给药后，其主要循环于血液中的代谢产物(the main circulating metabolite)的半衰期为8小时。
Clopidogrel的主要循环于血液中的代谢产物的血浆浓度，老年人(大于75岁者)明显高于年轻的健康自愿受试者，但此较高的血浆浓度对于血小板凝集和出血时间在老年人和年轻的健康自愿受试者间并无太大的差异，因此老年人并不需要调整给药剂量。
每天给予Clopidogrel 75mg，经一再用药以后，严重肾功能不良患者(creatinine廓清率5到15mL/min)的主要循环于血液中的代谢产物的血浆浓度比中度肾功能不良患者(creatinine廓清率30到60mL/min)或健康自愿受试者为低。虽然其抑制血小板凝集的作用较健康自愿受试者低25%，其出血时间的延长则和每日给予Clopidogrel 75mg 的健康自愿受试者类似。此外，肾功能不良的患者的临床耐受性尚称良好。
对于健康受试者和肝硬化(Child-Pugh class A or B)的病人，给予单一剂量或多次剂量的Clopidogrel，评估其药动及药效学。每日服用Clopidogrel 75mg，连续服用10天，一般来说是安全的，病人耐受性尚称良好。肝硬化病人的Clopidogrel最高血中浓度为正常人的数倍。然而此两组受试者之主要循环于血液中的代谢产物的血浆浓度、ADP诱导之血小板凝集和出血时间差异不大。此研究显示对于Child-Pugh class A or B级肝硬化的病人不需调整Clopidogrel的剂量。

临床前安全性资料
在大鼠和狒狒的研究中，最常观察到的效应为肝功能的改变，此肝功能的变化通常发生在人类常用剂量(75mg/day)的25倍以上时，影响到肝脏酵素。人类在治疗剂量下尚未发现Clopidogrel对人类的肝脏酵素有影响。
在极高的剂量下(人类常用剂量的250倍)，使用Clopidogrel于大鼠和狒狒时曾有胃肠耐受性差的报告(胃炎、胃糜烂和呕吐)。
给与最高77mg/kg/day的Clopidogrel人类日剂量(75mg/day)的25倍，老鼠服用78周和大鼠服用104周后并未发现有致癌性。
体内和体外试验显示Clopidogrel无基因遗传毒性(genotoxicity)。
给与雄性与雌性大鼠口服剂量最高400mg/kg/day，Clopidogrel对其生殖力无影响，对大鼠(口服剂量最高500mg/kg/day)和兔子(口服剂量最高300mg/kg/day)亦无导致畸形的(teratogenic)作用。给与哺乳的雌鼠服用Clopidogrel，会稍微延缓其后代之发育，以放射性标定的Clopidogrel药动学试验显示Clopidogrel和其代谢产物会分泌于乳汁中，因此其直接(轻微的毒性)和间接的效应(口味差)不可排除。

注意事项 贮存：请贮存于15℃-30℃